Орунгал^®, описание фармакологического действия лекарства, возможные побочные эффекты и противопоказания

ОРУНГАЛ^®

ORUNGAL^®

Регистрационный номер: П N011706/01

Торговое название препарата: ОРУНГАЛ^®

Международное непатентованное название (МНН) - итраконазол.

Лекарственная форма- раствор для приема внутрь.

Состав в 1 мл
Активное вещество – итраконазол, 10 мг.
Вспомогательные вещества: гидроксипропил-ß-циклодекстрин, сорбитол 70%, некристаллизующийся раствор, натрия сахаринат, пропиленгликоль, кислота хлористоводородная концентрированная, натрия гидроксид, ароматизаторы (вишневый, карамельный), вода очищенная.

Описание
Желтый или светло-оранжевый раствор с вишневым запахом.

Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковое средство

Код АТХ: J02AC02

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
ОРУНГАЛ^® – синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, производное триазола. Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола – основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обуславливает противогрибковый эффект препарата.
Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:

• дерматофитами (Trychophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);
• дрожжеподобными грибами и дрожжами (Сandida spp., в том числе C. albicans, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffe и многими другими.

Фармакокинетика
В целом итраконазол хорошо всасывается. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 2,5 часа после приема препарата. Итраконазол подвергается метаболизму в печени с образованием большого количества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, концентрации которого в плазме почти в два раза выше, чем соответствующие концентрации итраконазола. Конечный период полувыведения итраконазола составляет 40 часов после повторного приема. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью период полувыведения итраконазола несколько увеличен. Фармакокинетика итраконазола характеризуется нелинейностью, вследствие чего накопление в плазме достигается при длительном применении. Равновесные концентрации итраконазола (C_max) в плазме достигаются через 15 дней со значением максимальной концентрации около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз в день. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах вследствие насыщения печеночного метаболизма. Приблизительно 35% итраконазола выводится в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54% – с калом.
Абсорбция
Итраконазол быстро абсорбируется после применения раствора. Абсолютная биодоступность итраконазола при приеме препарата с пищей – около 55%, при приеме раствора натощак биодоступность итраконазола увеличивается на 30%.
Распределение
Большая часть итраконазола в плазме связывается с белками (99,8%), в основном с альбумином (для метаболита итраконазола – гидроксиитраконазола – связь с белками составляет 99,6%). Отмечено также сродство итраконазола к липидам. Только 0,2% итраконазола в плазме представлено в несвязанном виде. Итраконазол хорошо проникает в ткани: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в два–три раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме. Соотношение концентраций итраконазола в тканях мозга и плазме приблизительно одинаково.
Концентрация препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме.
Метаболизм
Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием, сравнимым с действием итраконазола. Концентрации гидрокси-метаболита в плазме почти в два раза выше, чем соответствующие концентрации итраконазола. Как показано в исследованиях in vitro, итраконазол метаболизируется главным образом с участием фермента СYP3А4.
Выведение
Около 35% итраконазола в виде неактивных метаболитов в течение недели экскретируется с мочой и около 54% – с калом. От 3 до 18% дозы исходного вещества выделяется с калом. Почечная экскреция исходного вещества составляет менее 0,03% дозы.

Показания к применению

• лечение кандидоза полости рта и/или пищевода у ВИЧ-позитивных больных и пациентов с иммунодефицитом (в том числе при резистентности к флуконазолу); Данная версия инструкции по медицинскому применению действительна с 26 мая 2009 г.
• профилактика системных грибковых инфекций у пациентов со злокачественными заболеваниями крови или у пациентов при пересадке костного мозга с высокой вероятностью нейтропении (менее 500 клеток/мл).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам;
• Одновременный прием:
  • препаратов метаболизируемых с участием фермента CYP3A4 и способных увеличить QT-интервал, таких как терфенадин, астемизол, бепридил, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, сертиндол, левометадон (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
  • метаболизируемых с участием фермента CYP3A4 ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, таких как симвастатин и ловастатин;
  • мидазолама (внутрь) и триазолама;
  • препаратов алкалоидов спорыньи, таких как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
  • нисолдипин.
• Острая сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций, см. раздел «Особые указания»).
• Беременность и лактация (см. раздел «Беременность и лактация»).
• Цирроз печени, в том числе в анамнезе.

С осторожностью

• при нарушении функции печени;
• при хронической почечной недостаточности;
• при гиперчувствительности к другим азолам;
• у детей и пожилых пациентов (см. также раздел «Особые указания»).

Беременность и лактация
Беременность
ОРУНГАЛ^® не должен применяться при беременности за исключением случаев, угрожающих жизни и если ожидаемый положительный эффект превосходит возможный вред для плода.
Данных об использовании раствора ОРУНГАЛ^® в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако является ли применение раствора ОРУНГАЛ^® причиной возникновения данных нарушений достоверно не установлено. Эпидемиологические данные в отношении воздействия ОРУНГАЛа в первый триместр беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульво-вагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.
Женщинам детородного возраста, принимающим раствор ОРУНГАЛ^®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Лактация
Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения в период лактации, женщинам, применяющим ОРУНГАЛ^®, следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы
Внутрь. Принимать натощак. После приема раствора следует воздержаться от приема пищи, по крайней мере, в течение 1 часа.
При лечении кандидоза полости рта и/или пищевода раствором нужно прополоскать рот (в течение примерно 20 секунд) и затем проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой.

Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода у ВИЧ-позитивных больных и пациентов с иммунодефицитом: 200 мг (2 мерных чашки) в сутки в один или два приема в течение 1 недели. При отсутствии положительного эффекта через 1 неделю лечение следует продолжать еще одну неделю.
Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода, при резистентности к флуконазолу: внутрь, 200–400 мг (2-4 мерных чашки) в сутки в 1 – 2 приема в течение 2-х недель. При отсутствии положительного эффекта через 2 недели лечение следует продолжать еще две недели. При отсутствии положительного эффекта суточную дозу 400 мг можно принимать не более 14 дней.
Профилактика системных грибковых инфекций: внутрь, 5 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема. Прием препарата начинают за одну неделю до начала лечения цитостатиками или спустя неделю после пересадки костного мозга. Прием ОРУНГАЛа продолжают до восстановления числа нейтрофилов (не менее 1000 клеток/мкл).

Побочное действие
Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:
Очень распространенные (>1/10)
Распространенные (>1/100, <1/10)
Нераспространенные (>1/1000, <1/100)
Редкие (>1/10000, <1/1000)
Очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны органов кроветворения:
Очень редко: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;
Аллергические реакции:
Очень редко: сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические и анафилактоидные реакции, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенcа-Джонсона, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, сыпь, зуд;

Со стороны обмена веществ:
Очень редко: гипертриглицеридемия, гипокалиемия;
Со стороны нервной системы:
Очень редко: периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, головная боль, головокружение;
Со стороны органов чувств:
Очень редко: нечеткое зрение, диплопия; звон в ушах, стойкая или временная потеря слуха;
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Очень редко: острая сердечная недостаточность, брадикардия;
Со стороны пищеварительной системы:
Очень редко: боль в животе, рвота, диспепсия, тошнота, диарея, запор, дисгевзия, тяжелое токсическое поражение печени (в том числе несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом), гепатит, обратимое повышение печеночных ферментов;
Со стороны скелетно-мышечной системы:
Очень редко: миалгия, артралгия;
Со стороны мочеполовой системы:
Очень редко: поллакиурия, недержание мочи, нарушение менструального цикла, эректильная дисфункция;
Прочее:
Очень редко: алопеция и светочувствительность, отечный синдром.

Передозировка
Данные отсутствуют. В случае передозировки в течение первого часа после приема препарата нужно сделать промывание желудка, дать активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе. Специфического антидота не существует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
1. Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола.
Итраконазол в основном метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4. Было изучено взаимодействие итраконазола с рифампицином, рифабутином и фенитоином, являющимися мощными индукторами фермента CYP3A4. Установлено, что в этих случаях биодоступность итраконазола и гидрокси-итраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное применение итраконазола с этими препаратами не рекомендуется. Исследования по взаимодействию итраконазола с другими индукторами ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, но можно ожидать возникновения аналогичного эффекта. Сильные ингибиторы фермента CYP3A4, такие как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин, могут увеличивать биодоступность итраконазола.

2. Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств.
Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, метаболизируемых ферментами семейства цитохрома 3А. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в том числе и побочных эффектов. При применении сопутствующих препаратов необходимо изучить информацию, касающуюся их метаболизма. После прекращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависимости от дозы и длительности лечения (см. раздел «Фармакокинетика»). Это следует принимать в расчет при оценке ингибирующего эффекта итраконазола на метаболизм одновременно назначаемых препаратов. Примерами таких лекарственных средств являются:
Препараты, которые нельзя назначать при проведении курса лечения итраконазолом:

• терфенадин, астемизол, бепридил, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, сертиндол, левометадон, применение которых совместно с раствором ОРУНГАЛ^® может привести к увеличению концентрации этих веществ в плазме, что в свою очередь может вызвать увеличение интервала QT и в редких случаях пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes);
• мидазолам для приема внутрь и триазолам;
• метаболизируемые ферментом CYP3A4 ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, такие как симвастатин и ловастатин;
• препараты алкалоидов спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
• нисолдипин.

• Пероральные антикоагулянты;
• Ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир;
• Некоторые противоопухолевые препараты: препараты, содержащие алкалоиды Барвинка розового (в том числе винкристин, винбластин), бусульфан, доцетаксел, триметрексат;
• Метаболизируемые ферментом CYP3A4 блокаторы медленных кальциевых каналов, такие как дигидропиридин и верапамил;
• Некоторые иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, сиролимус (также известный как рапамицин);
• Некоторые метаболизируемые ферментом CYP3A4 ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (аторвастатин);
• Некоторые глюкокортикостероиды, такие как будесонид, дексаметазон, флутиказон и метилпреднизолон;
• Дигоксин (из-за ингибирования Р-гликопротеина);
• Другие препараты: карбамазепин, буспирон, алфентанил, алпразолам, бротизолам, мидазолам для внутривенного введения, рифабутин, эбастин, ребоксетин, репаглинид, дизопирамид, цилостазол, элетриптан, галофантрин, фентанил.
• Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено.
• Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.

3. Влияние на связь с белками.
Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие конкуренции между итраконазолом и такими препаратами, как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин за связь с белками плазмы, что не должно изменять терапевтическое действие вышеуказанных препаратов.

Особые указания
Влияние на сердечную деятельность: в исследовании лекарственной формы препарата ОРУНГАЛ^® для внутривенного введения отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.
Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях острой сердечной недостаточности, связанных с приемом ОРУНГАЛа. При суточной дозе 400 мг итраконазола наблюдалось более частое возникновение сердечной недостаточности; при меньших суточных дозах такой закономерности выявлено не было. Риск возникновения острой сердечной недостаточности предположительно пропорционален суточной дозе. ОРУНГАЛ^® не следует принимать пациентам с острой сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения острой сердечной недостаточности (ишемическая болезнь сердца, поражения клапанов, обструктивные болезни легких, почечная недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся отеками). Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах острой сердечной недостаточности и следить за их появлением во время курса лечения. При появлении подобных признаков прием ОРУНГАЛа необходимо прекратить.

Муковисцидоз: у пациентов с муковисцидозом было отмечено непостоянство терапевтических концентраций итраконазола при постоянном приеме раствора в дозе 2,5 мг/кг массы тела два раза в день.

Применение в педиатрической практике: поскольку клинических данных об использовании раствора Орунгал^® для приема внутрь у детей недостаточно, рекомендуется назначать препарат детям только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск. Было проведено фармакокинетическое исследование с участием 26 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, которым была показана системная противогрибковая терапия. Итраконазол назначали в дозе 5 мг/кг один раз в день в течение 2 недель, при этом не наблюдалось каких-либо серьезных побочных эффектов. По отдельным сообщениям, итраконазол применяется в педиатрической практике для профилактики грибковых инфекций у пациентов с нейтропенией в дозе 5 мг/кг массы тела при приеме 2 раза в сутки. При этом такие побочные эффекты, как диарея, боль в животе, повышение температуры, рвота, мукозит наблюдались чаще, чем у взрослых. Однако нельзя достоверно установить, что является причиной данных побочных реакций – прием ОРУНГАЛа или одновременно с ним принимаемые химиотерапевтические препараты.

Применение у больных пожилого возраста: поскольку клинических данных об использовании раствора итраконазола для приема внутрь пациентами пожилого возраста недостаточно, рекомендуется назначать раствор итраконазола таким больным только в случае, если возможная польза превосходит потенциальный риск.

Влияние на функцию печени: в очень редких случаях при применении ОРУНГАЛа развивалось тяжелое токсическое поражение печени, включая несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у которых уже имелись заболевания печени, у больных с другими тяжелыми заболеваниями, которым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксичекским действием. Однако у некоторых пациентов не было сопутствующих заболеваний или очевидных факторов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. В случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи, необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышением активности «печеночных» ферментов или заболеванием печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение
ОРУНГАЛом за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В таких случаях необходимо во время лечения контролировать уровень «печеночных» ферментов.
Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный период полувыведения итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль за концентрациями итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.

Нарушения функции почек: Поскольку у пациентов с почечной недостаточностью полный период полувыведения итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль за концентрациями итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.

Применение у пациентов с тяжелой нейтропенией: принимая во внимание фармакокинетические свойства раствора ОРУНГАЛ^® (см. раздел «Фармакокинетика»), а также повышенный риск быстрого развития системных кандидозов, у пациентов с тяжелой нейтропенией не следует применять раствор ОРУНГАЛ^® в качестве средства начальной терапии. В случае возникновения периферической нейропатии, вызванной пероральным приемом раствора итраконазола, лечение следует прекратить.
Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азоловым противогрибковым препаратам.
Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом раствора ОРУНГАЛ^®.

Потеря слуха: Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии ОРУНГАЛом, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима.

Воздействие на способность управлять автомобилем и работать с техникой
Воздействия на способность управлять автомобилем и работать с техникой не оказывает.

Формы выпуска
По 150 мл раствора во флакон темного стекла, с навинчивающейся крышкой с механизмом защиты от случайного открывания детьми. 1 флакон в комплекте с мерной чашкой на 10 мл в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения
Список Б. Хранить при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года.
После вскрытия упаковки препарат годен к употреблению в течение 1 месяца.
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель, фасовка, упаковка, выпускающий контроль качества:
Янссен Фармацевтика Н.В., Бельгия, 2340, Беерсе, Турнхаутсевег, 30.

Держатель регистрационного удостоверения:
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская 17/2.

Претензии по качеству препарата направлять в адрес представительства компании Янссен Фармацевтика Н.В. в России:
121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2;