Низорал^®, описание фармакологического действия лекарства, возможные побочные эффекты и противопоказания

НИЗОРАЛ^®

NIZORAL^®

Регистрационный номер: П N011192

Торговое название препарата: НИЗОРАЛ^®

Международное непатентованное название: кетоконазол

Химическая формула – (±)-цис-1-ацетил-4-[4-[[2-(2,4- дихлорофенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]пиперазин.

Лекарственная форма- таблетки

Состав
Активное вещество: кетоконазол 200 мг
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, поливидон, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный и магния стеарат.

Описание
Белые круглые плоские таблетки со скошенной кромкой с насечкой с одной стороны, с надписями «JANSSEN» с одной стороны и «К/200» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа – противогрибковое средство.

Код АТХ – J02AB02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Кетоконазол – синтетическое производное имидазолдиоксолана, обладающее фунгицидным или микостатическим действием против дерматофитов, дрожжей (Candida, Pityrosporum, Torulopsis, Cryptococcus), диморфных грибов и высших грибов (эумицетов). Менее чувствительны к действию кетоконазола: Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, некоторые Dermatiaceae, Mucor spp. и другие фикомицеты, за исключением Enomophthorales. Кетоконазол ингибирует биосинтез эргостерола в грибах, что приводит к изменению состава липидных компонентов в мембранах. При терапевтической дозе 200 мг в сутки, может наблюдаться преходящее снижение концентрации тестостерона в плазме. Концентрация тестостерона возвращается к исходному уровню в течение 24 часов после назначения кетоконазола. Во время длительной терапии с данной дозировкой, концентрация тестостерона обычно незначительно отличается от контроля. Кетоконазол в суточной дозе 400 мг и более не вызывал снижения кортизолового «ответа» на стимуляцию АКТГ у добровольцев.

Фармакокинетика
Максимальная концентрация кетоконазола в плазме 3,5 мг/мл достигается через 1-2 часа после однократного перорального приема 200 мг препарата во время еды. Выведение из плазмы является двухфазным: в течение первых 10 часов период полувыведения составляет 2 часа, а в последующем – 8 часов. После абсорбции из желудочно-кишечного тракта кетоконазол метаболизируется в печени в большое число неактивных метаболитов.
Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное О-деалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Кетоконазол не является индуктором собственного метаболизма. Около 13% дозы выводится с мочой, из которых от 2 до 4% составляет неизмененное лекарственное вещество. Препарат выделяется в основном с желчью в желудочно- кишечный тракт. Выведение из плазмы является двухфазным Т_1/2 = 2 ч в течение первых 10 ч и спустя 8 ч после. In vitro связывание с белками плазмы, главным образом с альбуминовой фракцией, составляет 99%. Лишь незначительная часть препарата проникает в спинно-мозговую жидкость. Кетоконазол представляет собой слабое двухосновное вещество, нуждающееся в кислой среде для растворения и абсорбции. Фармакокинетические характеристики кетоконазола в целом незначительно отличаются у здоровых лиц и пациентов с печеночной или почечной недостаточностью.

Показания к применению
Инфекции гладкой кожи, волосистой части головы, вызванные дерматофитами и/или дрожжевыми грибами в тех случаях, когда местное лечение неприменимо вследствие большого размера пораженных участков, значительной глубины поражения, а также при отсутствии эффекта от проводимого ранее местного лечения:

• дерматофития;
• разноцветный лишай;
• фолликулит, вызванный грибами рода Pityrosporum;
• кандидоз пищевода;
• кандидоз рта и глотки;
• хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
• хронический рецидивирующий кандидоз влагалища при отсутствии эффекта от проведения местной терапии.

• Паракокцидиоидоз
• Гистоплазмоз
• Кокцидиоидоз
• Бластомикоз

Противопоказания

• детский возраст до 3-ех лет (для данной лекарственной формы);
• острые или хронические заболевания печени, установленная гиперчувствительность к кетоконазолу или какому-либо из компонентов препарата.
• одновременный приём:
  • с субстратами изофермента 3A4 цитохрома р-450 (CYP3A4): терфенадином, астемизолом, мизоластином, цизапридом, дофетилидом, хинидином, пимозидом, бепридилом, дизопирамидом, галофантрином, левацетилметадолом (левометадил), домперидоном и сертиндолом, так как повышенные концентрации этих препаратов в плазме могут приводить к удлинению сегмента QT и желудочковым аритмиям по типу «torsade de pointes»;
  • с триазоламом и мидазоламом для перорального применения;
  • с метаболизируемыми через CYP3A4 ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, такими как симвастатин и ловастатин;
  • с алкалоидами спорыньи, например дигидроэрготамином, эргометрином, эрготамином, метилэргометрином;
  • с нисолдипином;
  • с эплереноном;
  • с иринотеканом;
  • с эверолимусом.

С осторожностью
НИЗОРАЛ^® с осторожностью применяют у пациентов с пониженной кислотностью желудка, т.к. при этом состоянии абсорбция препарата ухудшается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, гидроксид алюминия), следует принимать их не ранее, чем через 2 часа после приема НИЗОРАЛа. Пациентам с ахлоргидрией или пациентам, принимающим лекарственные средства, подавляющие секрецию соляной кислоты в желудке (например, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы “протонового насоса”), желательно принимать НИЗОРАЛ^® с колой.
У пациентов с недостаточностью надпочечников или с пограничными состояниями, а также у пациентов, подвергающихся значительным стрессовым воздействиям (обширные хирургические вмешательства и др.) при назначении препарата следует контролировать функцию надпочечников, т.к. при применении НИЗОРАЛа в дозе 400 мг и более было обнаружено снижение "кортизолового ответа" при стимуляции надпочечников с помощью АКТГ.
У женщин старше 50 лет, при наличии заболеваний печени в анамнезе, при лекарственной непереносимости, приеме гепатотоксических лекарственных средств, а также, если длительность лечения НИЗОРАЛом превышает 2 недели, необходимо контролировать функцию печени до начала лечения, через две недели лечения и затем ежемесячно, т.к. у этих категорий пациентов риск токсического действия препарата на печень увеличивается.
НИЗОРАЛ^® с осторожностью назначают лицам, злоупотребляющим алкоголем, т.к. при одновременном приёме препарата с алкоголем может возникать дисульфирамподобная реакция, характеризующаяся покраснением, сыпью, отеками, тошнотой и головной болью.

Применение во время беременности и лактации
На данный момент имеется ограниченная информация об использовании таблеток НИЗОРАЛ^® при беременности. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность кетоконазола. Степень потенциального риска для человека неизвестна. Таким образом, таблетки НИЗОРАЛ^® не следует назначать беременным за исключением случаев, когда потенциальная польза превосходит потенциально возможный риск для плода. Поскольку НИЗОРАЛ^® проникает в грудное молоко, грудное вскармливание при приеме НИЗОРАЛа не рекомендуется.

Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды для улучшения всасывания.
Терапевтическое применение:
Взрослые:

• Одна таблетка (200 мг) один раз в день во время еды. Если при приеме указанной дозы улучшение состояния не наступает, дозу следует увеличить вдвое (400 мг один раз в день).
• Вагинальный кандидоз: две таблетки (400 мг) один раз в день во время еды.

• с массой тела от 15 до 30 кг: 1/2 таблетки (100 мг) один раз в день.
• с массой тела более 30 кг: дозы, указанные для взрослых.

• вагинальный кандидоз – 7 дней;
• кожные микозы, вызванные дерматофитами – около 4 недель;
• разноцветный лишай – 10 дней;
• кандидоз кожи и полости рта – 2-3 недели;
• грибковые поражения волосистой части головы – 1-2 месяца;
• паракокцидиодомикоз, гистоплазмоз, кокцидиодомикоз – обычно продолжительность лечения составляет 6 месяцев.

Побочное действие
Данные клинических исследований
В многоцентровом открытом исследовании у пациентов с различными поверхностными и глубокими микозами, частота побочных эффектов при приеме кетоконазола составила 11% вне зависимости от причины возникновения (прием других препаратов, наличие сопутствующих заболеваний и т.д.). Среди всех эффектов наиболее часто отмечались тошнота и рвота.

Побочные эффекты, отмечавшиеся с частотой >0,5%, представлены в таблице 1:

Таблица 1. Основные побочные эффекты у пациентов с поверхностными и глубокими микозами, принимавших кетоконазол (данные многоцентрового открытого клинического исследования)

Таблица 2. Данные о побочных эффектах по результатам спонтанно получаемых сообщений

Передозировка
При передозировке в течение первого часа после приема препарата можно провести промывание желудка, назначить активированный уголь. Необходим тщательный контроль за состоянием пациента и симптоматическое лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия
1. Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм кетоконазола:

А) Значительно снижающие биодоступность кетоконазола: препараты-индукторы микросомального окисления, такие как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, изониазид, невирапин и фенитоин. Применение кетоконазола с такими препаратами не рекомендуется.
Б) Повышающие биодоступность кетоконазола, такие как ритонавир, (вследствие этого при совместном приеме необходимо уменьшить дозу кетоконазола).

2. Влияние кетоконазола на метаболизм других лекарственных препаратов. Кетоконазол может подавлять метаболизм лекарственных препаратов, расщепляемых изоферментами группы 3А цитохрома р-450 (CYP3А). В результате, эффекты этих препаратов, в том числе побочные, могут усиливаться и/или удлиняться.
Перечень препаратов, которые не должны приниматься одновременно с кетоконазолом, приведен в разделе «Противопоказания».

Препараты, при назначении которых необходимо следить за их концентрацией в плазме крови, выраженностью терапевтических эффектов и побочным действием. Их дозировка при совместном приеме с кетоконазолом при необходимости должна быть уменьшена:

• пероральные антикоагулянты.
• ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как индинавир, саквинавир;
• некоторые противоопухолевые препараты, такие как алкалоиды Барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, эрлотиниб, иматиниб;
• расщепляемые изоферментом CYP3A4 блокаторы «медленных кальциевых каналов» дигидропиридинового ряда, и, возможно, верапамил;
• некоторые иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, сиролимус;
• силденафил, толтеродин;
• некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, например аторвастатин;
• некоторые глюкокортикостероиды, такие как будесонид, флютиказон, дексаметазон и метилпреднизолон.
• другие препараты: дигоксин, карбамазепин, буспирон, алфентанил, алпразолам, бротизолам, мидазолам для внутривенного применения, рифабутин, метилпреднизолон, триметрексат, эбастин, ребоксетин, кветиапин, солифенацин, цилостазол, элетриптан, фентанил, репаглинид.

3. Лекарственные препараты, оказывающие влияние на кислотность желудочного сока: смотри раздел “Особые указания”.
В единичных случаях при одновременном приёме с алкоголем отмечались дисульфирам-подобные реакции, характеризовавшиеся покраснением, сыпью, периферическим отеком, тошнотой и головной болью. Эти симптомы проходили самостоятельно в течение нескольких часов.

Воздействие на способность водить автомобиль и работать с техникой.
Не оказывает влияния.

Особые указания
Гепатотоксичность
Из-за риска гепатотоксичности, таблетки НИЗОРАЛ^® следует использовать только в тех случаях, когда потенциальная польза перевешивает потенциально возможный вред, также принимая во внимание наличие местных лекарственных форм кетоконазола и других препаратов (напр., итраконазол).
Перед началом лечения необходимо оценить функцию печени для исключения острых или хронических ее заболеваний, во время лечения необходимо часто и регулярно мониторировать функцию печени у всех пациентов для того, чтобы не пропустить первые признаки гепатотоксичности. Суммарно полученная доза кетоконазола является фактором риска тяжелой гепатотоксичности.
Очень важно ознакомить больных, которым необходимо длительное лечение НИЗОРАЛом, с симптомами заболеваний печени (повышенная утомляемость, слабость, повышение температуры тела, потемнение мочи, обесцвечивание кала, желтуха). Риск возникновения гепатита повышается в следующих случаях: у женщин старше 50 лет, при наличии заболеваний печени в анамнезе, при лекарственной непереносимости, при длительном лечении НИЗОРАЛом, а также при приеме гепатотоксических лекарственных средств.
В случае появления симптомов гепатита или если функциональные печеночные тесты подтверждают заболевание печени, лечение должно быть немедленно прекращено. У пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов в плазме или при наличии лекарственной гепатотоксичности в анамнезе, лечение не следует начинать, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает риск повреждения печени, а при выборе в пользу терапии необходим постоянный мониторинг функции печени. НИЗОРАЛ^® способен вступать в клинически значимое взаимодействие с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Пониженная кислотность желудка
При этом состоянии абсорбция препарата ухудшается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, гидроксид алюминия), следует принимать их не ранее, чем через 2 часа после приема НИЗОРАЛа. Пациентам с ахлоргидрией или принимающим лекарственные средства, подавляющие секрецию соляной кислоты в желудке, (например, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы "протонового насоса") желательно принимать НИЗОРАЛ^® с колой. При применении НИЗОРАЛа в дозе 400 мг и более было обнаружено снижение "кортизолового ответа" при стимуляции надпочечников с помощью АКТГ. По этой причине следует контролировать функцию надпочечников у пациентов с адренокортикальной недостаточностью или пограничными состояниями у пациентов, подвергающихся значительным стрессовым воздействиям (обширные хирургические вмешательства, условия интенсивной терапии и др.), у пациентов с длительным курсом терапии при подозрении на адренокортикальную недостаточность.

Форма выпуска
Таблетки 200 мг.
По 10 таблеток в блистере из ПВХ и фольги алюминиевой. 1 или 3 блистера помещают в картонную пачку с инструкцией по применению.

Срок годности
5 лет. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения
При температуре от 15 до 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска По рецепту.

Держатель Регистрационного удостоверения:
ООО "Джонсон & Джонсон", Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2.

Производитель, фасовка, упаковка:
Янссен-Силаг С.п.А., Италия, Колоньо Монзесе Милан, ул. М. Буонаротти, 23

Претензии потребителей направлять в адрес представительства компании ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА Н.В. в России:
Москва, 121614, ул. Крылатская 17, строение 2