СииНУ, описание фармакологического действия лекарства, возможные побочные эффекты и противопоказания

ИНСТРУКЦИЯ
(информация для специалистов)
по медицинскому применению препарата

СииНУ / CeeNU

СииНУ (1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевина) - препарат из группы нитрозомочевины.
Эмпирическая формула С₉Н₁₆ClN₃О₂.
Молекулярная масса 233,71.
Препарат представляет собой желтый порошок, растворимый в 10% этиловом спирте (0,05 мг/мл), а также в абсолютном спирте (70 мг/мл), практически нерастворим в воде (<0,05 мг/мл).

Каждая капсула содержит 10, 40 или 100 мг ломустина.
Вспомогательные вещества: магния стеарат и маннит.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Считается, что СииНУ действует в качестве алкилирующего агента, однако, как и другие производные нитрозомочевины, СииНУ может подавлять некоторые ферментативные реакции.

В исследованиях с радиоактивно меченным препаратом после перорального приема СииНУ в дозах от 30 мг/м² до 100 мг/м² половина радиоактивности выводилась из организма примерно за 24 часа. Период полувыведения исходного препарата и/или его метаболитов из сыворотки варьирует от 16 часов до 2 дней. Концентрация в тканях близка к концентрации в плазме крови через 15 минут после внутривенного введения.

В связи с высокой растворимостью в липидах и практически полным отсутствием ионизации при физиологических значениях рН, СииНУ эффективно проникает через гематоэнцефалический барьер. Концентрация в спинномозговой жидкости составляет 50% или более по отношению к тем концентрациям, которые одновременно определяются в плазме.

ПОКАЗАНИЯ

СииНУ показан для паллиативной терапии в дополнение к другим формам лечения, или же в стандартных схемах комбинированной терапии с другими известными химиотерапевтическими препаратами при следующих состояниях:

Опухоли мозга: первичные опухоли и метастазы у больных, которые уже получали соответствующее хирургическое и/или лучевое лечение;

Лимфогранулематоз: в качестве препарата второй линии лечения.

Другие опухоли: СииНУ используется в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами только в случаях безуспешного применения обычных методов лечения.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Повышенная чувствительность к препарату.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

СииНУ должен применяться под наблюдением врачей, имеющих опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Наиболее тяжелые проявления токсичности СииНУ связаны с развитием тромбоцитопении и лейкопении, на фоне которых у ослабленных больных могут возникать кровотечения и тяжелые инфекции.

Следует еженедельно проводить анализ форменных элементов крови на протяжении по крайней мере 6 недель после приема назначенной дозы (см. "ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ"). СииНУ в рекомендованных дозах не следует назначать чаще, чем через шесть недель.

Токсичность СииНУ в отношении костного мозга носит кумулятивный характер, поэтому корректировку дозы следует проводить на основе значений минимального содержания форменных элементов крови после приема предыдущей дозы (см. таблицу корректировки доз в разделе "СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ").

Необходимо соблюдать осторожность при назначении СииНУ больным с пониженным уровнем тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов в периферической крови (см. "ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ").

Легочная токсичность СииНУ носит дозозависимый характер (см. "ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ").

Сообщалось о возможности развития вторичных злокачественных заболеваний при длительном применении нитрозомочевин.

Периодически следует проверять функцию печени и почек (см. "ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ").

Беременность

Безопасность применения препарата при беременности не установлена. В исследованиях на животных выявлено, что СииНУ обладает тератогенностью, а также эмбриотоксичностью в дозах эквивалентных тем, которые применяются у человека. При необходимости применения препарата у беременных или, если беременность наступает во время приема препарата, больных следует предупредить в отношении потенциального риска для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать наступления беременности.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение репродуктивной функции

Исследования на животных показали, что СииНУ обладает канцерогенным действием, вызывая заметное увеличение частоты опухолей в дозах, приближающихся к тем, которые применяются в клинике, а также влияет на репродуктивную функцию в дозах, несколько превышающих те, которые применяются у человека.

Препараты нитрозомочевины обладают потенциальной канцерогенностью. Сообщалось об острых лейкозах и дисплазиях костного мозга в результате лечения препаратами нитрозомочевины.

Кормящие матери

Неизвестно, проникает ли этот препарат в женское молоко. Так как многие лекарственные препараты определяются в женском молоке, следует прекратить кормление ребенка грудью или отменить прием препарата с учетом важности лечения для матери.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

В связи с подавлением функции костного мозга, следует еженедельно проводить анализ форменных элементов крови на протяжении по крайней мере шести недель после приема назначенной дозы.

Наряду с исследованием функции легких у больных перед началом лечения, необходимо проводить повторные исследования в процессе лечения. К группе повышенного риска относятся больные с показателями должной форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) или диффузионной способности легких (ДСЛсо) ниже 70%.

Поскольку СииНУ может привести к нарушению функции печени, необходимо периодически проводить соответствующие анализы. Также следует периодически проверять функцию почек.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Желудочно-кишечный тракт

Через 3-6 часов после приема СииНУ могут наблюдаться тошнота и рвота, которые обычно продолжаются до 24 часов. Частота и продолжительность этих побочных эффектов могут быть снижены за счет применения противорвотных препаратов перед приемом СииНУ, а также путем назначения СииНУ больным натощак.

Токсичность в отношении системы кроветворения

Основная и наиболее тяжелая токсичность СииНУ связана с поздним подавлением функции костного мозга, которое обычно наступает через 4-6 недель после приема препарата и носит дозозависимый характер. Тромбоцитопения развивается в среднем через 4 недели и может персистировать в течении 1-2 недель. Примерно через 6 недель после приема СииНУ развивается лейкопения, персистирующая в течение 1-2 недель. Примерно у 65% больных содержание лейкоцитов в крови может составлять менее 5000/мм³, а у 36% больных менее 3000/мм³. Обычно тромбоцитопения имеет более тяжелый характер, чем лейкопения. Однако оба вида токсичности могут ограничивать дозу препарата.

СииНУ может вызывать кумулятивную миелосупрессию, причем после приема повторных доз может отмечаться более выраженное подавление костного мозга, или же продолжительность миелосупрессии может быть большей. Сообщалось об острых лейкемиях и дисплазиях костного мозга в результате лечения препаратами нитрозомочевины.

Также может наблюдаться анемия, но она развивается реже и носит менее тяжелый характер, чем тромбоцитопения и лейкопения.

Токсическое действие на легкие

В редких случаях сообщалось о появлении инфильтратов в легких и/или фиброза легких в ходе применения СииНУ. Появление токсического эффекта отмечалось через 6 месяцев (или через более длительные сроки) после начала лечения при суммарных дозах препарата более 1100 мг/м². Сообщалось об одном случае легочной токсичности при кумулятивной дозе всего 600 мг.

Другие токсические эффекты

В редких случаях отмечено возникновение стоматита, алопеции и анемии. У ряда больных, получавших СииНУ, наблюдались неврологические реакции, например дезориентация, летаргия, атаксия и расстройство артикуляции речи. Однако связь указанных эффектов с приемом препарата у таких больных не установлена.

Нефротоксичность

У больных, получивших высокие кумулятивные дозы препарата в условиях продолжительного лечения СииНУ и другими препаратами нитрозомочевины, отмечались нарушения функции почек, заключавшиеся в уменьшении размеров почки, прогрессирующей азотемии и почечной недостаточности. Эпизодически сообщалось также о повреждении почек у больных, получавших меньшие суммарные дозы препарата.

Токсическое действие на печень

Сообщалось об обратимом токсическом действии на печень, проявлявшемся в повышении уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина, у небольшого процента больных, получавших СииНУ.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Рекомендуемая доза СииНУ у взрослых и детей составляет 130 мг/м² при однократном приеме внутрь каждые 6 недель.

У больных с пониженной функцией костного мозга дозу можно снизить до 100 мг/м² при сохранении шестинедельного интервала между приемами.

Повторные курсы СииНУ не следует назначать при числе тромбоцитов менее 100000/мм³ и числе лейкоцитов менее 4000/мм³, поскольку гематологическая токсичность является поздней и носит кумулятивный характер. Содержание форменных элементов крови следует проверять еженедельно.

Дальнейшие дозы препарата должны подбираться в зависимости от гематологического ответа больного на предыдущую дозу. При подборе доз можно ориентироваться на следующую схему:

В комбинации с другими миелосупрессивными препаратами дозы СииНУ должны быть скорректированы.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ БОЛЬНОГО

• СииНУ принимается внутрь; лечение проводится под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
• Тошнота и рвота могут продолжаться до 24 часов, а снижение аппетита может отмечаться несколько дней.
• Следует обратиться к врачу при возникновении одного из перечисленных ниже симптомов: лихорадка, озноб, боль в горле, необычное кровотечение или кровоподтеки, одышка, сухой кашель, отечность ступней и голеней, спутанность сознания, желтушность склер и кожи.

Хранить в плотно закрытом флаконе при температуре не выше 40&degС.

ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ

СРОК ГОДНОСТИ

3 года
Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

ФОРМЫ ВЫПУСКА

Флаконы по 20 капсул:
Капсулы (белая/белая) по 10 мг
Капсулы (белая/зеленая) по 40 мг
Капсулы (зеленая/зеленая) по 100 мг

ОТПУСК ИЗ АПТЕК

По рецепту врача

Бристол-Майерс Сквибб, Италия.