Стелара^®, описание фармакологического действия лекарства, возможные побочные эффекты и противопоказания

Стелара^®

Stelara^®

Регистрационный номер- ЛСР-006465/09

Торговое название препарата- Стелара^®

Международное непатентованное название (МНН)- устекинумаб

Лекарственная форма- раствор для подкожного введения

Состав
Один флакон содержит 45 мг (45 мг/0,5 мл) или 90 мг (90 мг/1,0 мл) устекинумаба.
Вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин (в том числе L-гистидина гидрохлорида моногидрат), полисорбат 80, вода для инъекций.

Описание
Опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. Раствор может содержать единичные прозрачные частицы белка.

Фармакотерапевтическая группа – интерлейкина ингибиторы.

Код АТХ: L04AC05

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Устекинумаб представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела класса IgG1k с молекулярным весом около 148600 дальтон, продуцируемые рекомбинантной клеточной линией и проходящие многоступенчатую очистку, включая инактивацию и удаление вирусных частиц. Устекинумаб обладает высоким сродством и специфичностью к субъединице р40 интерлейкинов (ИЛ) человека ИЛ-12 и ИЛ-23. Препарат блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая их связывание с рецептором ИЛ-12R-ß1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не может связываться с ИЛ-12 и ИЛ-23, уже связанными с рецептором ИЛ-12R-ß1. Поэтому препарат вряд ли будет воздействовать на комплемент- или антитело-зависимую цитотоксичность клеток, несущих эти рецепторы.
ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активированными антиген-презентирующими клетками, в частности, макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 и ИЛ-23 участвуют в иммунных реакциях, способствуя активации NK-клеток (естественные киллеры) и дифференциации и активации CD4⁺-Т-клеток. Однако при заболеваниях, связанных с нарушением функций иммунной системы (таких как псориаз), может наблюдаться нарушение регуляции ИЛ-12 и ИЛ-23. Устекинумаб блокирует воздействие ИЛ-12 и ИЛ-23 на активацию иммунных клеток, в частности, вызываемую этими цитокинами внутриклеточную передачу сигнала и секрецию цитокинов. Таким образом, считается, что устекинумаб прерывает каскад реакций передачи сигнала и секреции цитокинов, которые играют ключевую роль в развитии псориаза.

Фармакодинамика
Применение препарата Стелара^® приводит к значительному ослаблению гистологических проявлений псориаза, включая гиперплазию и пролиферацию клеток эпидермиса. Эти данные согласуются с клинической эффективностью. Устекинумаб не оказывает существенного влияния на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток, включая клетки памяти и неактивированные Т-клетки, а также на концентрацию цитокинов в крови.
Анализ мРНК, выделенной из биопсийных образцов кожных очагов псориаза исходно и через 2 недели лечения, показал, что применение препарата Стелара^® приводило к снижению экспрессии генов, кодирующих его молекулярные мишени – ИЛ-12 и ИЛ-23, а также генов, кодирующих воспалительные цитокины и хемокины – моноцитарный хемотаксический фактор (МСР)-1, фактор некроза опухоли (TNF)-альфа, интерферон-гамма – индуцибельный белок (IP)-10 и ИЛ-8. Эти данные согласуются со значительным клиническим эффектом лечения.
Клинический эффект (улучшение по шкале оценки площади и тяжести псориаза PASI (индекс площади и тяжести псориаза)), по-видимому, зависит от концентрации устекинумаба в плазме крови. У больных с лучшим результатом по шкале PASI среднее значение концентрации устекинумаба в плазме крови было выше, чем у больных с меньшим клиническим эффектом. В целом, доля больных, у которых улучшение по шкале PASI достигало 75%, увеличивалась по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови.

Фармакокинетика
Всасывание Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_max) после однократного подкожного введения 90 мг устекинумаба здоровым добровольцам составляло 8,5 дня. У больных псориазом эта величина при дозах препарата 45 или 90 мг была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев.
Абсолютная биодоступность устекинумаба после однократного подкожного введения больным псориазом составила 57,2%.

Распределение
Среднее значение объема распределения устекинумаба в терминальной фазе выведения после однократного внутривенного введения больным псориазом колебалось от 57 до 83 мл/кг.
Метаболизм
Метаболический путь устекинумаба не известен.
Выведение
Средняя величина системного клиренса устекинумаба после однократного внутривенного введения больным псориазом колебалась от 1,99 до 2,34 мл/сут/кг.
Средний период полувыведения (Т_1/2) устекинумаба у больных псориазом составлял примерно 3 недели, и в разных исследованиях варьировал от 15 до 32 дней.

Линейность
Системная экспозиция устекинумаба (С_max и площадь под кривой «концентрация-время», AUC) у пациентов с псориазом увеличивалась пропорционально введенным дозам после однократного внутривенного введения доз в диапазоне от 0,09 мг/кг до 4,5 мг/кг, а также после однократного подкожного введения доз в диапазоне от 24 мг до 240 мг.
Изменение концентраций устекинумаба в плазме крови с течением времени после однократных или многократных повторных введений препарата было в основном предсказуемо. Равновесная концентрация устекинумаба в плазме крови достигается к 28-й неделе при предложенном режиме терапии (вторая инъекция 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель). В среднем, равновесная концентрация препарата составляет 0,21-0,26 мкг/мл для дозы 45 мг и 0,47-0,49 мкг/мл для дозы 90 мг. Кумуляции препарата в сыворотке крови не наблюдалось на протяжении лечения длительностью 12 недель.
Влияние массы тела пациента на фармакокинетику препарата
Концентрация препарата в плазме крови зависит от массы тела пациента. При введении одинаковых доз (45 мг или 90 мг), у пациентов с массой тела более 100 кг средняя концентрация устекинумаба в плазме была меньше, чем у пациентов с массой тела менее 100 кг. Однако средняя минимальная концентрация устекинумаба в плазме крови пациентов с массой тела более 100 кг, которым вводили 90 мг препарата, была сравнима с таковой в группе пациентов с массой тела менее 100 кг, которым вводили 45 мг препарата.

Популяционный фармакокинетический анализ
Кажущийся клиренс (CL/F) и объем распределения (V/F) составляли 0,465 л/д сут и 15,7 л соответственно. Период полувыведения (Т_1/2) препарата составлял примерно 3 недели. Пол, возраст и принадлежность к той или иной расе не влияли на кажущийся клиренс устекинумаба. На кажущийся клиренс (CL/F) препарата влияла масса тела пациентов, при этом у пациентов с большей массой тела величина CL/F была больше. Средний кажущийся клиренс у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 55% выше такового у пациентов с меньшей массой тела. Объем распределения (V/F) у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 37% выше такового у пациентов с меньшей массой тела.
В ходе анализа изучали влияние существующих заболеваний (сахарный диабет в настоящее время или в анамнезе, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) на фармакокинетику препарата. У пациентов с сахарным диабетом величина CL/F была в среднем на 29% выше, чем у здоровых пациентов.
Данных о фармакокинетике препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет.
Популяционный фармакокинетический анализ среди пациентов старше 65 лет не выявил влияния возраста на величины кажущегося клиренса (CL/F) и объема распределения (V/F).
Применения алкоголя и табака не влияло на фармакокинетику устекинумаба.

Показания
Препарат предназначен для лечения пациентов старше 18 лет со средней или тяжелой степенью бляшечного псориаза.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к устекинумабу или любому вспомогательному веществу препарата;
• детский возраст (до 18 лет);
• беременность и лактация (см. раздел «Применение во время беременности и лактации»);
• серьезные инфекционные заболевания в острой фазе, в том числе туберкулез (см. раздел «Особые указания»);
• злокачественные новообразования (см. раздел «Особые указания»).

С осторожностью

• Хронические или рецидивирующие паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы.
• Злокачественные опухоли в анамнезе.
• Пожилой возраст.

Применение во время беременности и лактации
Беременность
В ходе изучения препарата животным вводили дозу в 45 раз превышающую рекомендованную клиническую дозу для человека, при этом не было выявлено явлений тератогенности, врожденных аномалий или отставании в развитии. Однако результаты исследований на животных не всегда применимы к человеку.
Неизвестно, может ли устекинумаб при применении у беременных женщин привести к неблагоприятному влиянию на плод или повлиять на репродуктивную функцию. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.
Рекомендуется избегать применения препарата при беременности и использовать эффективные методы контрацепции во время и 15 недель после лечения препаратом.

Лактация
Исследования на обезьянах показали, что устекинумаб выделяется с грудным молоком. Неизвестно абсорбируется ли препарат системно после всасывания. Поскольку многие препараты и иммуноглобулины выделяются с грудным молоком, и поскольку препарат Стелара^® может вызывать неблагоприятные реакции у грудных детей, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания в период приема препарата или об отмене терапии устекинумабом.

Способ применения и дозы
Препарат Стелара^® предназначен для подкожных инъекций у пациентов старше 18 лет.
Рекомендованная доза составляет 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.
У пациентов с массой тела более 100 кг препарат рекомендуется использовать в дозе 90 мг.
При неэффективности терапии в течение 28 недель рекомендуется рассмотреть целесообразность применения препарата.

Коррекция дозы
Пациентам, у которых клиническая эффективность препарата при применении каждые 12 недель выражена недостаточно, следует увеличить дозу препарата до 90 мг каждые 12 недель. В случае если такой режим дозирования не эффективен, дозу препарата 90 мг следует вводить каждые 8 недель.

Возобновление лечения
Возобновление лечения по предложенной схеме – вторая инъекция через 4 недели спустя после первого применения, а затем каждые 12 недель – было так же эффективно, как и впервые проводимая терапия.

Указания по введению препарата
Препарат предназначен для подкожного введения.
Перед введением препарата внимательно осмотрите содержимое флакона. Раствор должен быть опалесцирующим от бесцветного до светло-желтого цвета, может содержать единичные прозрачные частицы белка. Такой внешний вид является нормальным для белковых растворов. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых частиц раствор использовать нельзя. Устекинумаб не содержит консервантов, поэтому любой неиспользованный остаток препарата во флаконе и шприце использовать нельзя.
Препарат не следует смешивать с другими жидкостями для инъекции. Если для введения дозы 90 мг используют 2 флакона по 45 мг препарата, следует сделать 2 последовательные инъекции. При этом вторая инъекция должна быть сделана сразу же после первой. Инъекции следует делать в разные области. Не встряхивайте препарат. Длительное энергичное встряхивание может повредить препарат. Не используйте препарат, если его встряхивали.
Рекомендованными местами для инъекции являются верхняя часть бедра или область живота примерно 5 см от пупка. Также можно использовать область ягодицы или плеча. Следует избегать инъекций в область, пораженную псориазом.

Применение у пожилых больных (старше 65 лет)
В ходе клинических исследований не было выявлено влияния возраста на клиренс или объем распределения препарата. В ходе исследований препарата не было выявлено различий в безопасности и эффективности препарата для пожилых пациентов старше 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами.

Применение у детей
Безопасность и эффективность устекинумаба у детей не изучалась.

Применение при почечной и печеночной недостаточности
Изучения препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводилось.

Побочные эффекты
Наиболее серьезными побочными явлениями были: злокачественные новообразования и серьезные инфекции.
Наиболее частыми неблагоприятными явлениями (>10%) в контролируемых и не контролируемых клинических исследованиях применения препарата при псориазе были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Большинство этих явлений были умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.
Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:
   Очень часто (>1/10)
   Часто (>1/100, <1/10)
   Нечасто (>1/1000, <1/100)
   Редкие (>1/10000, <1/1000)
   Очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи

Инфекции:
Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.
Часто: вирусные инфекции верхних дыхательных путей, воспаление подкожной жировой клетчатки.
В контролируемых исследованиях у больных с псориазом частота инфекции и серьезной инфекции при применении препарата Стелара^® и плацебо была одинакова (частота инфекции – соотв. 1,39 и 1,21 случая на человеко-год лечения, частота серьезных инфекций – соотв. 0,01 (5/407) и 0,02 (3/177) случая на человеко-год лечения).
В ходе контролируемых и неконтролируемых клинических исследований частота инфекций при применении препарата Стелара^® составляла 1,24 (24/2251) случая на человеко-год лечения. Случаи возникновения серьезной инфекции включали воспаление подкожной жировой клетчатки, дивертикулит, остеомиелит, вирусные инфекции, гастроэнтерит, пневмонию и инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны центральной нервной системы:
Часто: головокружение, головная боль, депрессия.
Со стороны дыхательной системы:
Часто: боль в горле и гортани, заложенность носа.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: диарея.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто: зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы:
Часто: миалгия, боль в спине.
Общие расстройства и реакции в месте введения:
Часто: усталость, эритема в месте введения.
Нечасто: реакции в месте введения (боль, припухлость, зуд, уплотнение, кровотечение, кровоизлияния, раздражение).

Злокачественные опухоли
В клинических плацебо-контролируемых исследованиях у больных с псориазом частота развития злокачественных опухолей (не включая немеланомную форму рака кожи) у пациентов, получавших устекинумаб и плацебо, составляла соотв. 0,25 (1/406) и 0,57 (1/177) случая на 100 человек/год. Частота развития иных, чем меланома, форм рака, при применении препарата Стелара^® и плацебо составляла соотв. 0,74 (3/406) и 1,13 (2/176) случая на 100 человек/год. Зарегистрировано развитие рака груди, кишечника, головы и шеи, почек, предстательной и щитовидной железы.
Частота развития злокачественных опухолей у больных, получавших препарат Стелара^®, была сравнима с частотой возникновения опухолей среди населения в целом.
Частота развития немеланомного рака кожи у пациентов, получавших препарат Стелара^®, составляла 0,80 случаев на 100 человек/год (18/2245).

Реакции гиперчувствительности
В клинических исследованиях сыпь и крапивница наблюдалась менее чем у 2% больных.

Иммуногенность
Примерно у 5% больных, получавших препарат Стелара^®, формировались антитела к устекинумабу, которые обычно имели низкий титр. Явной корреляции между формированием антител и наличием реакций в месте инъекции не обнаружено. При наличии антител к устекинумабу больные чаще имели более низкую эффективность препарата, хотя наличие антител не исключает достижения клинического эффекта.

Передозировка
Во время проведения клинических исследований пациентам однократно внутривенно вводили дозы до 4,5 мг/кг без развития дозолимитирующей токсичности. В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние больного для выявления признаков и симптомов побочных эффектов и при их развитии следует немедленно начинать соответствующую симптоматическую терапию.

Взаимодействия
Специальные исследования лекарственного взаимодействия не проводились.
Не следует применять вакцины, содержащие ослабленные возбудители инфекционных заболеваний, одновременно с устекинумабом.
При совместном применении препарата Стелара^® и таких препаратов, как парацетамол (ацетаминофен), ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, метформин, аторвастатин, напроксен, левотироксин и гидрохлоротиазид взаимодействия не было выявлено.
Безопасность и эффективность совместного применения препарата Стелара^® с другими иммунодепрессантами (метотрексат, циклоспорин) или биологическими препаратами для лечения псориаза не была оценена.

Особые указания
Инфекции
Устекинумаб является селективным иммунодепрессантом и может повышать риск развития инфекций и реактивации инфекций, находящихся в латентной фазе.
В клинических исследованиях при применении препарата Стелара^® у больных наблюдались серьезные бактериальные, грибковые и вирусные инфекции. Устекинумаб не следует применять у больных с клинически значимыми, активными инфекциями. Следует проявлять осторожность при применении препарата у больных с хроническими инфекциями или наличием рецидивирующих инфекций в анамнезе.
Перед началом применения препарата следует провести тестирование больного на наличие туберкулеза. Не следует применять устекинумаб у больных с активным туберкулезом. При наличии латентного или активного туберкулеза (в том числе в анамнезе) следует начать его лечение до начала применения препарата Стелара^®. Также следует начать лечение туберкулеза у больных, у которых достаточный эффект от предыдущего лечения не подтвержден. В период лечения устекинумабом и после этого следует тщательно наблюдать за больными для выявления признаков и симптомов активного туберкулеза.
Больных следует предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении признаков и симптомов, позволяющих предположить инфекцию. При развитии серьезной инфекции применение препарата Стелара^® необходимо отменить, пациент должен находиться под контролем медицинского персонала. Не следует применять устекинумаб до окончания лечения инфекции.

Злокачественные новообразования
Препарат Стелара^® является селективным иммунодепрессантом. Иммунодепрессанты могут повышать риск развития злокачественных опухолей. У некоторых больных, получавших устекинумаб в клинических исследованиях, наблюдалось возникновение злокачественных новообразований (кожных и некожных форм).

Реакции гиперчувствительности
При развитии анафилактических и других серьезных аллергических реакций применение устекинумаба следует немедленно прекратить, и следует назначить соответствующее лечение.

Вакцинация
В период лечения препаратом Стелара^® не рекомендуется применять вакцины, содержащие ослабленные возбудители инфекционных (вирусных или бактериальных) заболеваний, а также в период 15 недель до вакцинации (после приема последней дозы препарата Стелара^®) и 2 недели после вакцинации.
Вместе с устекинумабом можно применять вакцины, содержащие инактивированные микроорганизмы.

Сопутствующая иммуносупрессивная терапия
Безопасность и эффективность применения препарата Стелара^® в комбинации с иммунодепрессивными препаратами и фототерапией не изучалась. Следует проявлять осторожность при рассмотрении возможности одновременного применения других иммунодепрессантов и устекинумаба, а также при переходе с терапии другим противопсориазным биологическим препаратом на терапию устекинумабом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Исследований не проводилось.

Форма выпуска
Раствор для подкожного введения.
Каждый флакон содержит 45 мг (45 мг/0,5 мл) или 90 мг (90 мг/1,0 мл) устекинумаба.
По 0,5 мл или 1,0 мл во флаконы из боросиликатного стекла (тип I), вместимостью 2 мл, укупоренные резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком, и снабженные крышкой типа flip-off.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку картонную.

Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.
Не встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
12 месяцев. Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска
Отпускается по рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения:
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2;

Производитель, первичная и вторичная упаковка, выпускающий контроль
Силаг АГ, Хохштрассе 201, Шаффхаузен CН-8205, Швейцария.