Таксол^®, описание фармакологического действия лекарства, возможные побочные эффекты и противопоказания

ТАКСОЛ &reg / ТАХОL

ОПИСАНИЕ

Активным началом Таксолa &reg является паклитаксел. Таксол &reg поставляется в однодозовых флаконах, содержащих 30 мг или 100 мг препарата в виде неводного вязкого раствора (прозрачного, бесцветного или слегка желтого); перед внутривенным введением препарат разбавляется подходящим раствором для парентерального применения.

Один мл стерильного, апирогенного раствора содержит 6 мг паклитаксела, 527 мг Кремафора EL (полиоксиэтилированное касторовое масло) и 49,7% (объем/объем) безводного спирта.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

После внутривенного введения паклитаксела его концентрации в плазме крови уменьшаются в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после вливания Таксолa &reg в дозах 135 и 175 мг/м² на протяжении 3 и 24 часов. Средняя продолжительность полупериода терминальной фазы составляет от 3,0 до 52,7 часа, а средние, полученные без учета отсеков организма значения общего клиренса из организма варьировали от 11,6 до 24,0 л/час/м²; общий клиренс препарата из организма имел тенденцию к уменьшению при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме. Средний объем распределения в стационарном состоянии варьировал от 198 до 688 л/м², что указывало на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями. При продолжительности вливаний 3 часа фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы приобретала нелинейный характер. При увеличении дозы Таксолa &reg на 30% (от 135 мг/м² до 175 мг/м²) значения максимальной концентрации Сmах и параметра AUC 0-оо увеличивались на 75% и 81%, соответственно.

Колебания уровня системной экспозиции паклитакселу для каждого больного были минимальны. При множественных курсах лечения не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.

Исследования in vitro показывают, что 89-98% препарата находится в связанном состоянии. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела у человека не исследован до конца. Средние значения общего выделения неизмененного препарата с мочой варьировали от 1,3 до 12,6% введенной дозы, что указывало на интенсивный непочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Возможно, что основным механизмом метаболизма паклитаксела является метаболизм в печени и выделение через желчь. Влияние нарушения функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после трехчасового вливания формально не исследовалось. Фармакокинетические параметры, полученные у одного больного, получавшего трехчасовые вливания Таксола &reg в дозе 135 мг/м² во время диализа, находились в пределах интервала, определенного для больных, не получавших диализного лечения.

ПОКАЗАНИЯ

Немелкоклеточный рак легкого

Таксол &reg показан для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ) у больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или радиационной терапии с возможностью излечения.

Карцинома яичника

Таксол &reg показан для лечения распространенной формы карциномы яичника в качестве монопрепарата или в комбинации с другими препаратами.

- При первичном лечении рака яичника Таксол &reg показан для больных с распространенным заболеванием или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии в комбинации с цисплатином.

- При вторичном лечении рака яичника Таксол &reg должен применяться в случае метастазирующей карциномы яичника после стандартной терапии, не давшей положительного результата.

Карцинома молочной железы

Таксол &reg должен использоваться для лечения метастазирующей формы карциномы молочной железы после стандартной терапии, не давшей положительного результата.

ДОЗИРОВКИ И МЕТОД ПРИМЕНЕНИЯ

Первичное лечение карциномы яичника

Рекомендованная доза Таксола &reg составляет 135 мг/м² путем вливания на протяжении 24 часов с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м², интервал между курсами лечения должен составлять 3 недели.

Вторичное лечение карциномы яичника и карциномы молочной железы

Рекомендованная доза Таксола &reg составляет 175 мг/м², причем препарат вводится в течение 3 часов, а интервал между курсами должен составлять 3 недели. Последующие дозы Таксола &reg определяются в зависимости от индивидуальной переносимости препарата больным.

Введение Таксола &reg не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мм³, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100000/мм³. Больным с тяжелой нейтропенией (содержание нейтрофилов 500/мм³ в течение 7 дней или более длительного времени) или с тяжелой формой периферической нейропатии в ходе последующих курсов следует снизить дозу на 20% (см. раздел МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Первичное лечение HMKPЛ

Рекомендованная доза Таксола &reg составляет 175 мг/м², причем препарат вводится в течение 3 часов, а интервал между курсами должен составлять 3 недели.

Введение Таксола &reg не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мм³, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100000/мм³. Больным с тяжелой нейтропенией (содержание нейтрофилов <500/мм³ в течение 7 дней или более длительного времени) или с тяжелой формой периферической нейропатии в ходе последующих курсов дозу следует снизить на 20% (см. раздел МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Всем больным до введения Таксола &reg должна проводиться премедикация с использованием кортикостероидов, антигистаминов и антагонистов H2 рецепторов; например, дексаметазон в дозе 20 мг перорально приблизительно за 12 и 6 часов до введения Таксола &reg, дифенгидрамин в дозе 50 мг внутривенно за 30-60 минут до введения Таксола &reg и циметидин в дозе 300 мг или ранитидин в дозе 50 мг внутривенно за 30-60 минут до введения Таксола &reg (см. раздел МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Таксол &reg следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром с размером пор не более 0,22 мкм (см. Подготовка к внутривенному введению).

Меры предосторожности при применении

При работе с Таксолом &reg, как и при работе с другими противораковыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для вливания должен заниматься обученный персонал в специально предназначенной для этого зоне с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует принимать меры предосторожности во избежание контакта с кожей и слизистыми оболочками. В случае контакта с кожей промыть водой с мылом. При попадании на слизистые тщательно промыть водой.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, присутствующее в Таксоле &reg, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается со временем и при увеличении концентрации раствора. Соответственно, при приготовлении, хранении и введении разбавленных растворов Таксола &reg следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Подготовка к внутривенному введению

Перед введением Таксол &reg необходимо разбавить с соблюдением правил асептики. Для разбавления Таксола &reg используют 0,9% раствор хлористого натрия для инъекций, 5% раствор глюкозы для инъекций, 5% раствор глюкозы на 0,9% хлористом натрии для инъекций или 5% раствор глюкозы на растворе Рингера для инъекций, конечная концентрация Таксола &reg в готовом растворе составляет от 0,3 до 1,2 мг/мл. Приготовленные растворы физически и химически стабильны в течение сроков до 27 часов (включая время подготовки и вливания) при комнатной температуре (приблизительно 25&degС) в условиях комнатного освещения. Разбавленные растворы не следует помещать в холодильник.

Приготовленные растворы могут опалесцировать, что обусловлено присутствующей в составе лекарственной формы основой-носителем, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется. Таксол &reg следует вводить через систему с встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 микрон). В ходе моделированного введения раствора через трубку для внутривенного вливания с встроенным фильтром заметной потери активности не наблюдалось.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Таксол &reg противопоказан больным, у которых в истории болезни отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности на паклитаксел или любой другой компонент лекарственной композиции, особенно полиоксиэтилированное касторовое масло (Кремафор EL).

Таксол &reg противопоказан при беременности и лактации.

Таксол &reg не следует применять у больных с исходным содержанием нейтрофилов менее 1500/мм³.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Таксол &reg следует применять под руководством врача, имеющего опыт использования противораковых химиотерапевтических препаратов; в связи с возможностью серьезных реакций гиперчувствительности соответствующее оборудование должно быть наготове.

Если Таксол &reg используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Таксол &reg, а затем цисплатин.

Перед введением Таксола &reg больным должна проводиться премедикация кортикостероидами, антигистаминами и антагонистами Н2 рецепторов.

Серьезные реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой, гипотензией (требующей принятия терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, получавших Таксол &reg после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы представляют собой гистамин-опосредованные реакции. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливание Таксола &reg следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. В ходе лечения Таксолом &reg необходимо через короткие промежутки времени определять содержание форменных элементов крови. Больным не следует вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня по крайней мере >1500/мм³, а тромбоцитов до уровня >100000/мм³.

Тяжелые нарушения сердечной проводимости отмечались редко. При появлении серьезных аномалий проводимости в ходе лечения Таксолом &reg необходимо назначить соответствующие меры лечения, а в ходе последующего введения Таксола &reg следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Для всех остальных больных рекомендуется, чтобы во время первого часа вливания Таксола &reg проводилось наблюдение за жизненно важными функциями организма.

Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются в редких случаях. В тяжелых случаях при последующих курсах лечения дозу Таксола &reg рекомендуется снижать на 20%.

Нет указаний на то, что у больных с нетяжелыми нарушениями функции печени, получающих Таксол &reg путем 3-часового вливания, токсические эффекты более выражены. Также нет данных по больным с исходным тяжелым холестазом. При увеличении продолжительности вливания Таксола &reg у больных со средне-тяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более тяжелая миелосупрессия, чем у больных с незначительным повышением показателей печеночных тестов.

Не рекомендуется назначать Таксол &reg больным с тяжелыми нарушениями функции печени.

Поскольку Таксол &reg содержит безводный спирт в количестве 396 мг на мл, необходимо помнить о возможном воздействии на ЦНС и других эффектах.

Беременность и лактация

Было показано, что у кроликов Таксол &reg обладает как эмбриотоксическим, так и фетотоксическим эффектом, а у крыс снижает плодовитость.

Информация по использованию Таксола &reg у беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, Таксол &reg может повреждать плод при назначении беременным женщинам. Таксол &reg противопоказан во время беременности. Женщин необходимо предупредить, что не следует допускать наступления беременности во время лечения Таксолом &reg, а если беременность все-таки наступает, об этом следует немедленно проинформировать лечащего врача.

Неизвестно, переходит ли Таксол &reg в женское молоко. Применение Таксола &reg противопоказано во время лактации. Кормление грудью следует прекратить на весь период лечения Таксолом &reg.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

В целом, частота и тяжесть побочных эффектов сходны у всех больных, получающих Таксол &reg для лечения рака яичника, молочной железы и легкого. Таксол &reg, вводимый в рекомендованной дозе и по рекомендованной схеме, хорошо переносится, причем ни один из наблюдавшихся токсических эффектов не был четко связан с возрастом больного.

Перечисленные ниже данные по безопасности относятся (если не дана иная информация) к 95 больным с раком яичника и к 289 больным с раком молочной железы, получавшим Таксол &reg в дозе 175 мг/м² путем трехчасового вливания в рамках клинических испытаний по фазе III.

Безопасность комбинации Таксол &reg с препаратами платины оценивалась в рамках крупномасштабного рандомизированного испытания по раку яичника и в двух испытаниях фазы III по НМКРЛ (см. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ). При использовании комбинации Таксола &reg с препаратами платины не было отмечено (если не указано по-иному) каких-либо существенных в клиническом отношении изменений профиля безопасности препарата, по сравнению с его использованием в виде монопрепарата.

Наиболее частым серьезным побочным эффектом Таксола &reg было подавление функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (<500 клеток/мм³) наблюдалась у 28% больных, однако она не была связана с фебрильными эпизодами. Только у 1% больных развивалась тяжелая нейтропения продолжительностью 7 дней или более.

У 24% больных наблюдались инфекции. При использовании Таксола &reg в рекомендованной дозе и по рекомендованной схеме в клинических испытаниях по фазе III было зарегистрировано два случая инфекции с летальным исходом.

Тромбоцитопения описана у 11% больных. У 3% больных минимальное содержание тромбоцитов снижалось до уровня <50000/мм³ по крайней мере один раз за время испытания.

Анемия наблюдалась у 64% больных, но имела тяжелый характер (гемоглобин менее 8 г/дл) только у 6% больных. Частота и тяжесть анемии зависели от исходного статуса по гемоглобину.

Сообщалось об одном случае острого миелоидного лейкоза и одном случае миелодиспластического синдрома, однако эти больные не были участниками испытания по фазе III.

Миелосупрессия развивается менее часто и имеет менее выраженный характер при вливаниях продолжительностью 3 часа по сравнению с 24-часовыми вливаниями. Схема Таксол &reg /цисплатин, рекомендованная для первичного лечения рака яичника, вызывает более тяжелую миелосупрессию, чем при монотерапии Таксолом &reg по рекомендованной схеме (175 мг/м² , вливания продолжительностью 3 часа), однако какого-либо ухудшения клинических показателей при этом не наблюдается.

Серьезные реакции гиперчувствительности (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующее применения бронходилятаторов, или генерализованная крапивница) отмечались у двух больных (<1%). У 34% больных (17% всех курсов лечения) наблюдались незначительные реакции гиперчувствительности. Эти незначительные реакции, в основном проявлявшиеся в форме приливов и сыпи, не требовали терапевтического вмешательства и не мешали продолжению лечения Таксолом &reg.

Гипотензия и брадикардия отмечались у 22% и 5% больных, соответственно. Выраженность этих симптомов обычно была незначительной, терапевтического вмешательства не требовалось.

У 17% больных в ходе клинических испытаний наблюдались отклонения в ЭКГ. В большинстве случаев не было какой-либо четкой связи между применением Таксола &reg и изменениями ЭКГ, и указанные изменения или не были клинически значимыми, или имели минимальное клиническое значение.

У одного больного (<1%) во время лечения Таксолом &reg была зарегистрирована гипертония. Кроме того, у двух больных (<1%) наблюдались серьезные тромботические эпизоды (тромбоз сосудов верхней конечности и тромбофлебит). Клинически значимые нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы (гипотензия на фоне септического шока, кардиомиопатия и тахикардия на фоне лихорадки) отмечались менее чем у 1% больных (по одному больному). На ранних стадиях клинических испытаний, проводившихся с различными дозировками и схемами вливания препарата, у 2% больных отмечались тяжелые побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, вероятно связанные с Таксолом &reg, и включавшие асимптоматическую желудочковую тахикардию, тахикардию в сочетании с бигеминией, атриовентрикулярную блокаду и обморок.

Периферическая нейропатия, главным образом проявляющаяся в форме парестезии, наблюдалась у 66% больных, однако носила тяжелый характер только у 5% больных. Периферическая нейропатия может развиваться после первого курса применения препарата и может усиливаться при нарастании экспозиции Таксолу &reg. Периферическая нейропатия была причиной отмены Таксола &reg в трех случаях. Сенсорная симптоматика обычно улучшалась или разрешалась в пределах нескольких месяцев после прекращения лечения Таксолом &reg. Предсуществующие нейропатии вследствие ранее проводившегося лечения не являются противопоказанием для лечения Таксолом &reg. Среди больных, получавших лечение Таксолом &reg вне указанных рандомизированных испытаний, сообщалось о припадках типа grand mal, изменениях со стороны зрения, энцефалопатии, нейропатии па уровне автономной нервной системы, которая приводила к паралитической непроходимости кишечника, и ортостатической гипотонии.

Артралгия или миалгия отмечались у 60% больных и носили тяжелый характер у 13% больных.

Алопеция наблюдалась почти у всех больных.

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта обычно носили легкий или умеренный характер: тошнота, рвота/понос и мукозит наблюдались у 43%, 28% и 18% больных, соответственно. Другие желудочно-кишечные симптомы, наблюдавшиеся вне указанных рандомизированных испытаний, включали обструктивные явления в кишечнике/перфорацию и тромбоз брыжеечной артерии, включая ишемический колит.

Наблюдались транзиторные нетяжелые поражения кожных покровов и ногтей. Имеются редкие сообщения об аномалиях кожи типа радиационной анамнестической реакции, наблюдавшихся вне испытаний по фазе III.

Выраженное увеличение (более чем в 5 раз выше нормы) значений АСАТ (СГОТ), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось у 5%, 4% и менее 1% больных, соответственно. Некроз печени и энцефалопатия печеночного происхождения описаны у больных, получавших лечение Таксолом &reg вне рамок испытаний по фазе III.

Реакции в месте внутривенной инъекции могут приводить к местному отеку, болевым ощущениям, эритеме и индурации; эпизодически экстравазация может вызывать целлюлиты. Также может отмечаться пигментация кожи. На настоящее время какие-либо специфические формы лечения реакций, связанных с экстравазацией препарата, неизвестны.

Сообщалось о развитии лучевого пневмонита у больных, одновременно с Таксолом &reg получавших лучевую терапию.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Премедикация циметидином не влияет на клиренс Таксола &reg.

При первичном лечении карциномы яичника введение Таксола &reg должно предшествовать введению цисплатина. Тогда профиль безопасности Таксола &reg соответствует тому, который описан для его использования в форме монотерапии. Если Таксол &reg вводят после цисплатина, у больных наблюдается более выраженная миелосупрессия и клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%.

На основании экспериментальных данных, полученных in vitro и in vivo, можно предположить, что метаболизм Таксола &reg ингибируется у больных, получающих кетоконазол. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении Таксола &reg у больных, получающих одновременное лечение кетоконазолом.

Метаболизм паклитаксела катализируется изозимами цитохрома Р450 CYP2C8 и CYP3A4. Поскольку официальные клинические исследования лекарственных взаимодействий еще не проводились, следует соблюдать осторожность при одновременном применении Таксола &reg и известных субстратов или ингибиторов этих изозимов (см. ФАРМАКОКИНЕТИКА).

ПЕРЕДОЗИРОВКИ

Противоядие для применения в случае передозировки Таксола &reg неизвестно. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Невскрытые флаконы следует хранить в оригинальной упаковке при регулируемой комнатной температуре (15-30&degС) и защищать от действия света.

Если невскрытые флаконы помещаются в холодильник, может образоваться осадок, который вновь растворяется при незначительном перемешивании (или без перемешивания) по достижении комнатной температуры. Качество продукта при этом не ухудшается. Если раствор остается мутным, или если отмечается наличие нерастворимого осадка, флакон следует уничтожить.

Замораживание не влияет на качество препарата. Разбавленные растворы не следует помещать в холодильник.

ФОРМА ВЫПУСКА

Флаконы на 30 мг в отдельной картонной коробке

Флаконы на 30 мг, каждый отдельной картонной коробке, по 10 штук в упаковке

Флаконы на 100 мг в отдельной картонной коробке

ОТПУСК ИЗ АПТЕК

По рецепту