Актемра^®, описание фармакологического действия лекарства, возможные побочные эффекты и противопоказания

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

АКТЕМРА^® (ACTEMRA^®)

Регистрационный номер
ЛСР-003012/09

Торговое название препарата
Актемра^®

Международное непатентованное название
Тоцилизумаб

Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав
1 мл препарата содержит:
активное вещество:
тоцилизумаб 20 мг
вспомогательные вещества: полисорбат 80, сахароза, натрия гидрофосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода для инъекций.

Описание
Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа
Антитела моноклональные

Код АТХ [L04AC07]

Фармакологическое действие

Фармакодинамика
Механизм действия
Тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, участвующих в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.
Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Не известна роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей.
Клиническая эффективность при ревматоидном артрите (РА)
Эффективность тоцилизумаба (как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) в отношении уменьшения субъективных и объективных признаков ревматоидного артрита оценивалась в 5 рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых клинических исследованиях. Во всех исследованиях клинический эффект 20%, 50% и 70% по критериям Американской Коллегии Ревматологов (АКР) через 6 месяцев отмечался статистически значимо чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии препаратами сравнения, независимо от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), усиливался в течение всего курса лечения и сохранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях.
У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, значительные улучшения отмечались в отношении всех критериев АКР (число болезненных и припухших суставов, улучшение общей оценки эффективности лечения, по мнению врача и пациента, степень функциональных нарушений по данным опросника HAQ, оценка выраженности болевого синдрома, показатели С- реактивного белка) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + МТ/ БПВП.
У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижался индекс активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28<2.6) на 24 неделе, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (28-34%) по сравнению с контрольной группой (1-12%). К 52 неделе терапии число пациентов, достигших DAS28<2.6, увеличивается до 47% по сравнению с 33% на 24 неделе терапии.
Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR отмечался у значительно большего числа пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП.
Значительный клинический ответ
Через 2 года терапии тоцилизумабом/МТ у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ (АКР70 сохранялся на протяжении 24 недель и более).
Рентгенологическая оценка
У пациентов с неадекватным ответом на лечение МТ проводилась рентгенологическая оценка торможения деструкции суставов.
У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение общего индекса Sharp равное нулю или менее) по сравнению с 67% пациентами, получавшими плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии (83%). У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии.
Показатели качества жизни
У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БПВП), по сравнению с теми, кто получал MT/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение физической функции (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.
Лабораторные показатели
Тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг как в монотерапии, так и в комбинации с БПВП/MT, статистически значимо (р<0.0001) приводит к увеличению показателя гемоглобина к 24 неделе. Наибольшее увеличение было отмечено у пациентов с хронической анемией, связанной с РА. Средний показатель гемоглобина увеличился ко 2 неделе и оставался в пределах нормы в течение всех 24 недель.
После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, а также снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.
Канцерогенность: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака. В соответствии с этим при проведении шестимесячных исследований по изучению хронической токсичности на яванских макаках и мышах с недостаточностью ИЛ-6 нарушения пролиферации не наблюдалось.
Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.
Влияние на фертильность: имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность. В исследованиях по изучению хронической токсичности у яванских макак и у самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-6 отрицательного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено.
Тератогенность: не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.
Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/ внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сутки в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба.
Несмотря на то, что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать-плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.
Наблюдалась экскреция мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей.

Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивались с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных 1793 больных РА, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг) в течение 1 ч каждые 4 недели на протяжении 24 недель.
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Наибольшее дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и минимальной концентрации (Cmin) отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Cmax увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 2.7 и 6.5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно.
Для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг, каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии – 35000±15500 мкг х ч/мл, Cmin и максимальная концентрация (Cmax) – 9.74±10.5 мкг/мл и 183± 85.6 мкг/мл, соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmaх низки: 1.22 и 1.06, соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для Cmin (2.35), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Равновесное состояние было достигнуто после первого введения и через 8 и 20 недель для Cmax, AUC и Cmin, соответственно.
Показатели AUC, Cmin и Cmax возрастают при увеличении массы тела. При массе тела ≥100 кг расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии составила 55500±14100 мкг х ч/мл, Cmin и Cmax 19.0±12.0 мкг/мл и 269±57 мкг/мл, соответственно. Поскольку данные показатели превышают средние значения экспозиции в популяции пациентов, не рекомендуется увеличение дозы препарата выше 800 мг на одну инфузию у пациентов с массой тела ≥100 кг (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг, каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии – 13000±5800 мкг х ч/мл, Cmin и Cmax – 1.49±2.13 мкг/мл и 88.3± 41.4 мкг/мл, соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и Cmaх низки: 1.11 и 1.02, соответственно. Коэффициент кумуляции был выше для Cmin (1.96). Равновесное состояние для Cmax и AUC было достигнуто после первого введения и через 16 недель для Cmin.
Распределение
После внутривенного введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с РА объем распределения в центральной камере составляет 3.5 л, в периферической камере – 2.9 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 6.4 л.
Выведение
Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12.5 мл/ч. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. Период полувыведения (t1/2) зависит от концентрации. Зависимый от концентрации кажущийся t1/2 для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг, один раз в 4 недели, составляет 11 дней, а для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг, один раз в 4 недели - 13 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Пациенты с почечной недостаточностью
Специальных исследований на больных с почечной недостаточностью не проводилось. У большинства пациентов, учтенных в популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта <80 мл/мин и ≥50 мл/мин), которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется.
Пол, раса, пожилой возраст
Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с РА показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.

Показания
Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (MT) и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.

Противопоказания
Гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата; активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез).

С осторожностью
Рецидивирующие инфекции в анамнезе; сопутствующие заболевания, предрасполагающие к развитию инфекций (дивертикулит, сахарный диабет и др.); активное заболевание печени или печеночная недостаточность; нейтропения; вирусный гепатит; демиелинизирующие заболевания (см. раздел «Особые указания»).

Беременность и период кормления грудью
Безопасность и эффективность применения препарата Актемра^® при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетического потенциала препарата Актемра^®. Однако при введении препарата в высоких дозах обнаружен повышенный риск спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели. Значение данной информации для людей не известно.
Не следует применять тоцилизумаб во время беременности, за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость.
Неизвестно, выводится ли Актемра^® с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных IgG в грудное молоко, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения.
При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от продолжения терапии для матери.

Способ применения и дозы

Стандартное дозирование
Внутривенно капельно в дозе 8 мг/кг в течение, как минимум 1 ч, 1 раз в четыре недели.
Актемра^® разводится до 100 мл стерильным 0.9% раствором натрия хлорида в асептических условиях.
Не рекомендуется увеличение дозы свыше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела выше 100 кг (см. раздел «Фармакологическое действие», «Фармакокинетика»).

Приготовление раствора
1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0.4 мл на 1 кг массы тела (0.4 мл/кг)).
2. Из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0.9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству препарата Актемра^®.
3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра^® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0.9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.
4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.
5. Перед введением необходимо осмотреть полученный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.
Следует вводить только прозрачные или опалесцирующие бесцветные или светло-желтые растворы без видимых посторонних частиц.

Правила хранения раствора
Приготовленный инфузионный раствор препарата Актемра^® физически и химически стабилен в 0.9% растворе натрия хлорида в течение 24 ч при температуре 30°С.
С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно.
Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 ч при температуре от 2°С до 8°С и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. раздел «Побочное действие»)

Повышение активности печеночных ферментов

Значение показателя	Коррекция лечения
Превышение ВГН* в >1-3 раза	При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначаемого БПВП. При устойчивом повышении активности трансаминаз в этом диапазоне снизить дозу препарата Актемра® до 4 мг/кг или прервать лечение препаратом до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ). Возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью.
Превышение ВГН в >3-5 раз (подтвержденное при повторном исследовании, см. раздел «Побочное действие»)	Прервать лечение препаратом Актемра® до снижения показателя до уровня менее чем в 3 раза превышающего ВГН; далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в >1-3 раза (см. выше). Прекратить лечение препаратом Актемра® при устойчивом повышении показателя, превышающем ВГН более чем в 3 раза.
Превышение ВГН более чем в 5 раз	Прекратить лечение препаратом Актемра®.

ВГН* - верхняя граница нормы

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Значение показателя (число клеток х 109/л)	Коррекция лечения
АЧН>1	Дозу не изменять.
АЧН 0.5-1	Прервать лечение препаратом Актемра®. При увеличении показателя до >1 х 109/л, возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и увеличить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью.
АЧН<0.5	Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Низкое число тромбоцитов

Значение показателя (число клеток х 103/мкл)	Коррекция лечения
50-100	Прервать лечение препаратом Актемра®. При увеличении показателя >100 х 103/мкл, возобновить лечение препаратом в дозе 4 мг/кг и увеличить дозу до 8 мг/кг в соответствии с клинической необходимостью.
<50	Прекратить лечение препаратом Актемра®.

Дозирование в особых случаях
Дети: безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей не установлены. Пожилые пациенты: коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью: коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется (см. раздел «Фармококинетика у особых групп пациентов»). Применение тоцилизумаба у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.
Пациенты с печеночной недостаточностью: безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел «Особые указания»).

Побочное действие
Профиль безопасности тоцилизумаба изучался в 5 двойных слепых плацебо контролируемых клинических исследованиях III фазы и в их открытых расширенных периодах.
Вся контролируемая популяция: все пациенты, получившие как минимум одну дозу тоцилизумаба в двойном слепом контролируемом периоде 5 исследований. Контролируемый период в 4 исследованиях составил 6 месяцев, в 1 исследовании – до 2 лет. При этом 774 пациента получали тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг в комбинации с МТ, 1870 пациентов – в дозе 8 мг в комбинации с МТ/другими БПВП и 288 пациентов – монотерапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг.
Вся исследуемая популяция: все пациенты, получившие как минимум одну дозу препарата, как в двойном слепом контролируемом периоде исследований, так и в открытом расширенном периоде этих исследований. Из 4009 пациентов 3577 пациентов получали терапию не менее 6 месяцев, 3296 пациентов – не менее 1 года, 2806 пациентов – не менее 2 лет и 1222 пациентов - в течение 3 лет.
Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100).
Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости для пациента.

Таблица 5. Обобщенные данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных у больных РА, получавших препарат Актемра^® в качестве монотерапии или в комбинации с МТ или другими БПВП (вся контролируемая популяция).

Система Орган Класс	Очень часто	Часто	Нечасто
Инфекции	инфекции верхних дыхательных путей	флегмона, инфекции, вызванные Herpes simplex 1 типа и Herpes zoster	дивертикулит
Со стороны системы пищеварения		боли в животе, язвы ротовой полости, гастрит	стоматит, язва желудка
Со стороны кожи и ее придатков		сыпь, зуд, крапивница
Со стороны нервной системы		головная боль, головокружение
Изменения лабораторных показателей		повышение активности «печеночных» трансаминаз, увеличение массы тела	повышение общего билирубина
Со стороны сердечно-сосудистой системы		повышение АД
Со стороны крови и лимфатической системы		лейкопения, нейтропения
Со стороны обмена веществ		гиперхолестеринемия	гипертриглицеридемия
Со стороны организма в целом и реакции в месте введения		периферические отеки	реакции гиперчувствительности
Со стороны дыхательной системы		кашель, одышка
Со стороны органа зрения		конъюнктивит
Со стороны мочевыделительной системы			нефролитиаз
Со стороны эндокринной системы			гипотиреоз

Ниже представлена дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям.
Инфекции: по данным 6-месячных контролируемых исследований частота всех инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП составила 127 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 112 случами на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП.
Во всей исследуемой популяции общая частота инфекций составила 108 случаев на 100 пациенто-лет.
По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных и грибковых) в группе пациентов, получавших препарат Актемра^® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, составила 5.3 случая на 100 пациенто-лет в сравнении с 3.9 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. При монотерапии препаратом Актемра^® частота серьезных инфекций составила 3.6 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с монотерапией метотрексатом (1.5 случаев на 100 пациенто-лет).
Во всей исследуемой популяции общая частота серьезных инфекций составила 4.7 случаев на 100 пациенто-лет.
Регистрировались следующие серьезные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались фатальным исходом. Сообщались случаи возникновения оппортунистических инфекций.
Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших препарат Актемра^®, общая частота перфораций ЖКТ составила 0.26 случаев на 100 пациенто-лет, а во всей исследуемой популяции - 0.28 случаев на 100 пациенто-лет. Главным образом случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита, и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.
Инфузионные реакции: во время проведения 6-месячных контролируемых исследований нежелательные реакции, связанные с введением препарата (определенные реакции, возникающие во время введения препарата или в течение 24 часов после введения), были выявлены у 6.9% пациентов, получавших 8 мг/кг препарата Актемра^® в комбинации с БПВП, и у 5.1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, главным образом были эпизоды повышения АД. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 ч после окончания введения препарата, являлись головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.
Частота анафилаксии (у 6 из 3778 пациентов) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра^® и потребовавшие прекращения лечения, отмечались у 13 из 3778 пациентов (0.3%). В основном, данные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузией препарата Актемра^® (см. раздел «Особые указания»).
Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 46 из 2876 обследованных пациентов (1.6%) в 6-месячных контролируемых исследованиях. У 5 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 30 пациентов (1.1%) выявлены нейтрализующие антитела.

Изменения со стороны лабораторных показателей
Гематологические нарушения
Нейтрофилы
В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа нейтрофилов ниже 1 х 10⁹/л было отмечено у 3.4% пациентов, которым препарат Актемра^® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению менее чем с 0.1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Приблизительно в половине случаев снижение АЧН ниже 1 х 10⁹/л возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Снижение числа нейтрофилов ниже 0.5 х 10⁹/л сообщалось у 0.3% пациентов, получавших препарат Актемра^® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1 х 10⁹/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.
Во всей контролируемой и во всей исследуемой популяциях картина и частота снижения числа нейтрофилов соответствовала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Тромбоциты
В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100 х 10³/мкл было отмечено у 1.7% пациентов, получавших препарат Актемра^® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению менее чем с 1% пациентов, получавшим плацебо в комбинации с БПВП. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Во всей контролируемой и во всей исследуемой популяциях картина и частота снижения числа тромбоцитов соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Повышение активности «печеночных» трансаминаз
В ходе проведения 6-месячных клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН) наблюдалось у 2.1% пациентов, получавших препарат Актемра^® в дозе 8 мг/кг, и у 4.9% пациентов, получавших МТ. Данные изменение возникали у 6.5% пациентов, получавших препарата Актемра^® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, и у 1.5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП.
Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (например, МТ), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ более чем в 5 раз превышающее ВГН наблюдалось у 0.7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Актемра^®, и у 1.4% пациентов, получавших препарат Актемра^® в комбинации с БПВП. При этом большинство пациентов прекратили терапию препаратом Актемра^® (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»). Повышение активности «печеночных» трансаминаз не сопровождалось клинически значимым увеличением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, частота превышения верхней границы нормы непрямого билирубина составила 6.2%.
Во всей контролируемой и во всей исследуемой популяциях характер и частота повышения АЛТ/АСТ соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Изменение показателей липидного обмена
Во время проведения контролируемых исследований продолжительностью 6 месяцев при терапии препаратом Актемра^® наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Стойкое повышение показателя общего холестерина >6.2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥4.1 ммоль/л – у 15% пациентов. У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение уровня общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами.
Во всей контролируемой и во всей исследуемой популяции характер и частота повышения показателей липидного обмена соответствовали результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Передозировка
Доступные данные о передозировке препарата Актемра^® ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно препарат Актемра^® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась нейтропения, требующая снижения дозы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил какого-либо воздействия МТ, нестероидных противовоспалительных препаратов или кортикостероидов на клиренс тоцилизумаба.
Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и МТ в дозе 10-25 мг один раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию МТ.
Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими БПВП не проводились.
Поскольку экспрессия печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.
В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.
Влияние препарата Актемра^® на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и для которых дозы подбираются индивидуально.
Концентрация симвастатина (субстрат СYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57% , до аналогичной или немного повышенной концентрации симвастатина у здоровых добровольцев.
В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра^® следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, аторвастатин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный t 1/2 препарата Актемра^®, ее действие на активность CYP450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Особые указания
Инфекции: не следует начинать лечение препаратом Актемра^® пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия препаратом Актемра^® должна быть прервана до устранения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании препарата Актемра^® у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете).
Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с РА, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты, в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.
Осложнения дивертикулита: сообщались случаи перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра^® у пациентов с язвенным поражением органов ЖКТ или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.
Туберкулез: до назначения препарата Актемра^®, как и при назначении других биологических препаратов для лечения РА, следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра^®.
Иммунизация: не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра^®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб.
Реакции гиперчувствительности: при инфузии препарата Актемра^® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности (у 0.3% пациентов) (см. раздел «Побочное действие»). Необходимые для терапии анафилактических реакций препараты должны быть доступны для немедленного использования во время применения препарата Актемра^®.
Активные заболевания печени и печеночная недостаточность: терапия препаратом Актемра^®, особенно одновременно с метотрексатом (МТ), может быть ассоциирована с повышением активности «печеночных» трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью (см. разделы «Дозирование в особых случаях», «Побочное действие»).
Реактивация вирусных инфекций: у пациентов с РА, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра^®.
Демиелинизирующие заболевания: следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС не известна.
Нейтропения: терапия препаратом Актемра^® ассоциировалась с более высокой частотой развития нейтропении. В клинических исследованиях нейтропения, связанная с лечением, не ассоциировалась с развитием серьезных инфекций (см. раздел «Побочное действие»). Следует проявлять осторожность при назначении препарата Актемра^® пациентам с нейтропенией, т.е. при АЧН <2.0 х 10⁹ /л. При АЧН <0.5 x 10⁹/л лечение препаратом Актемра^® не рекомендуется. Следует мониторировать число нейтрофилов с 4 по 8 неделю после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от АЧН представлены в разделе «Способ применения и дозы».
Тромбоцитопения: терапия препаратом Актемра^® ассоциировалась со снижением числа тромбоцитов. В клинических исследованиях снижение числа тромбоцитов, связанное с лечением, не ассоциировалось с серьезными случаями кровотечений (см. раздел «Побочное действие»).
Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра^® при числе тромбоцитов ниже 100 х 10³ /мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50 х 10³ /мкл.
Следует мониторировать число тромбоцитов с 4 по 8 неделю после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от числа тромбоцитов, представлены в разделе «Способ применения и дозы».
Повышение активности «печеночных» трансаминаз: наблюдалось легкое или умеренное повышение активности «печеночных» трансаминаз без признаков печеночной недостаточности (см. раздел «Побочное действие»). Частота возникновения подобных изменений возрастала при использовании препарата Актемра^® совместно с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, МТ). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра^® у пациентов с показателем АЛТ/АСТ, превышающем ВГН более чем в 1.5 раза. Терапия препаратом Актемра^® не рекомендуется при показателе АЛТ/АСТ, превышающем ВГН более чем в 5 раз. Следует мониторировать АЛТ и АСТ с 4 по 8 неделю после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от активности «печеночных» трансаминаз представлены в разделе «Способ применения и дозы».
Изменение показателей липидного обмена: наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов).
Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии препаратом Актемра^®. При ведении пациентов следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Исходя из механизма действия и профиля безопасности, Актемра^® не обладает таким действием.

Форма выпуска и упаковка
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл
По 4 мл (80 мг/4 мл), 10 мл (200 мг/10 мл) или 20 мл (400 мг/20 мл) препарата во флаконы, изготовленные из бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренные крышкой из бутилкаучука, обжатые алюминиевыми колпачками и закрытые пластмассовыми крышками; цвет колпачка и крышки соответствует цвету, которым выделена дозировка препарата на этикетке флакона и на пачке. 1 или 4 флакона вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с картонными вкладышами (перегородками) внутри. На пачке имеется контроль вскрытия.

Условия хранения
Хранить при температуре 2-8°С в защищенном от света месте.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года 6 месяцев. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария, произведено Чугай Фарма Мануфектуринг Ко. Лтд., Япония

Юридический адрес производителя:
Чугай Фарма Мануфектуринг Ко. Лтд., 16-3 Кийохара Когуоданчи, Утсуномия-сити, Точиги, 321-3231, Япония
Chugai Pharma Manufacturing Co. Ltd, 16-3 Kiyohara Kogyodanchi, Utsunomiya-city, Tochigi, 321-3231, Japan

Претензии потребителей направлять по адресу Представительства Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.:
107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2

В случае упаковки на ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА» претензии потребителей направлять по адресу:
450077, Россия, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28

Зарубежное название лекарства: Actemra^®

Дополнительные изображения лекарственного средства Актемра^®

На этой странице Вы можете получить максимум информации о таком лекарственном средстве как Актемра®. Прочитайте описание и показания лекарственного средства Actemra®, узнайте о возможных побочных эффектах и противопоказаниях. Узнав про действующее вещество и фармакологическое действие такого лекарства как Актемра® Вам станет понятно при лечении каких заболеваний может быть использовано лекарственное средство и к какому врачу обратиться для прохождения медицинских мероприятий и избежания тяжелых последствий и осложнений. Использование фармакологических препаратов не рекомендуется с точки зрения долговременного здоровья, а также у большинства препаратов имеются противопоказания к применению. Так же вы сможете посмотреть фото лекарственного средства и узнать возможны ли побочные действия при принятии Актемра® и других лекарств одновременно, а также цены в ближайших аптеках и альтернативы данному лекарственному средству.

Описание препарата Актемра^® не предназначено для назначения лечения без участия врача.